PESQUISA MOLECULAR DO GENE FLT3: PROGNÓSTICO DE LMA
FLT3 (FMS-like tyrosina kinase 3) é um receptor tirosino quinase, com função bem conhecida na sobrevida, proliferação e diferenciação celular. Por sua vez, a linhagem B e as leucemias mielóides agudas (LMA) apresentam super-expressão da proteína FLT3, o que também pode ser encontrado em casos de leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mielóide crônica (LMC) e síndromes mielodisplásicas (3 a 5%). Cerca de 30% dos pacientes com LMA apresentam mutações no gene FLT3, em caráter somático, ou seja, as mutações podem ocorrer em subclones das células progenitoras hematopoiéticas, gerando uma mistura de células leucêmicas sem mutação e células leucêmicas com alelos FTL3 mutados em diferem proporções, conforme o grau de maturação do subclone onde tenha(m) sido originada(s) a(s) mutação(s) no gene FLT3. Os dois tipos principais de mutações no gene FLT3, localizado no cromossomo 13, são as
duplicações internas em tandem (ITD) e a mutação pontual D835. Ambas contribuem para o aumento da proliferação celular e redução da apoptose e, conseqüentemente, para a maior taxa de recaídas e menor sobrevida do paciente.
Pesquisa Molecular das Mutações ITD e D835 do Gene FLT3: um Importante Valor Prognóstico para Pacientes com Leucemia Mielóide Aguda
Leucemia mielóide aguda (LMA) é um dos tipos mais comuns entre as malignidades hematológicas, afetando indivíduos de todas as idades. Cerca de 30% dos pacientes com LMA apresentam mutações somáticas no
gene FLT3 nas células progenitoras hematopoiéticas. As principais mutações no gene FLT3 são as duplicações internas em tandem (ITD) e a mutação pontual D835, ambas instáveis, cujo efeito consiste na hiperativação do receptor tirosino quinase FLT3, ocasionando maior taxa de recaídas e menor sobrevida do paciente. Por este motivo, o screening molecular destas mutações em pacientes após o diagnóstico, durante a terapêutica e as recaídas, é um importante fator prognóstico para a LMA. O número de cópias dos alelos FLT3 mutados e o comprimento das ITD
também relacionam-se ao perfil do prognóstico. As técnicas de biologia molecular permitem a identificação do genótipo FLT3 em pacientes leucêmicos, garantindo maior eficiência na monitorização terapêutica; principalmente ao se realizar a pesquisa molecular em amostras de sangue de medula óssea. Oliveira, V.C. et al. NewsLab - edição 86 - 2008.
FLT3-activating mutations are associated with poor prognostic features in AML at diagnosis but they are not an independent prognostic factor
FLT3 gene alterations (internal tandem duplications – ITDs – and D835 mutations) are thought to be associated with poor-risk acute myeloid leukemia (AML). However, not all studies confirm this association, so it is still a matter of debate. Moreover, their association with other molecular abnormalities is less studied. We have investigated the presence of FLT3-ITD and D835 mutations in AML patients and their correlation with clinical and biological disease characteristics. The presence of ITD was analyzed in diagnostic samples of 176 AML patients and the D835 mutation in 135 of these patients. In all these patients, the presence of four wellknown molecular abnormalities were also simultaneously characterized: PML/RARa, AML1/ETO, CBFb/MYH11 and MLL rearrangements. In all, 41 (23%) patients harbored FLT3 mutations, with 34 (19.3%) of them positive for the ITD, and seven (5%) positive for the D835 mutation. Of the acute promyelocytic leukemia (APL) patients, 16 (27%) showed FLT3 mutations, more frequently in M3 hypogranular cases (62% versus 17%, P¼0.001) and cases with the short (bcr3) PML-RARa isoform (69%, P¼0.002). In contrast, FLT3 was never altered in patients with inv(16), t(8;21) or 11q23 abnormalities. FLT3 mutations were significantly associated with some negative prognostic features at diagnosis (leukocytosis, high blast-cell percentage, and elevated LDH values), but they were not associated with different disease-free or overall survival. Therefore, we confirm a high frequency of FLT3 mutations in APL and in adult AML without recurrent cytogenetic translocations. In addition, they were not found as independent prognostic factors although associated with several adverse features at diagnosis.
Importância da detecção das mutações no gene FLT3 e no gene NPM1 na leucemia mieloide aguda – Classificação da Organização Mundial de Saúde 2008
As leucemias mieloides agudas (LMA) constituem um grupo de neoplasias malignas caracterizadas pela proliferação descontrolada de células hematopoéticas, decorrente de mutações que podem ocorrer em diferentes fases da diferenciação de células precursoras mieloides. Em 2008, a Organização Mundial da Saúde (OMS-2008) publicou uma nova classificação para neoplasias do sistema hematopoético e linfoide. De acordo com essa classificação, para um diagnóstico mais preciso e estratificação de prognóstico de pacientes com leucemias mieloides agudas, devem-se pesquisar mutações nos genes FLT3 e NPM1. Sabe-se que a presença de mutações no gene FLT3 é de prognóstico desfavorável e que as mutações no gene NPM1 do tipo A são de prognóstico favorável. Assim, nos países desenvolvidos, a análise das mutações no gene FLT3 e NPM1 tem sido considerada como um fator de prognóstico importante na decisão terapêutica em pacientes com diagnóstico de leucemias mieloides agudas. Considerando essas informações, é de extrema importância a análise das mutações no gene FLT3 (duplicação interna em tandem - DIT - e mutação pontual D835) e no gene NPM1 como marcadores moleculares para o diagnóstico, o prognóstico e a monitoração de doença residual mínima em pacientes com leucemias mieloides agudas.
Licínio MA et al Rev Bras Hematol Hemoter. 2010;32(6):476-481